抗癫痫药物进展及临床应用
无锡市第一人民医院（214002）主任药师 陆基宗
[摘要] 本文综述了临床研究开发的几种新的抗癫痫药物，并适当与老药进行对比，列出各自的作用原理和优缺点。新药包括氨己烯酸(VGB)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP) 、非氨酯(FBM)、奥卡西平(OCBZ)、托吡酯(TPM)等。
[关键词] 癫痫；抗癫痫药；最新进展；临床应用；治疗效果
-------------------------------------------------------
癫痫是一种常见的多发病，需要抗癫痫药物治疗的慢性疾病。最常见的发作形式是意志丧失、昏迷不醒，不省人事，抽搐发作，具有三大特点：突然性，暂时性，反复性。目前常用的抗癫痫药多数能使癫痫发作得到控制，但也有部分癫痫患者即使科学地应用常规抗癫痫药，发作仍难以控制而成为难治性癫痫。传统的抗癫痫药物，由于其不良反应大而逐渐被新的抗癫痫药所取代，如长期服用苯妥英钠可导致眩晕、呕吐、皮疹和牙龈增生等副作用；大剂量服用卡马西平可致剥脱性皮炎及中毒性肝炎，甚至凶险的心脏传导阻滞等；丙戊酸钠可致胃肠道反应、中枢神经抑制症状和肝脏毒性等。
近几年来，对于癫痫发作的神经生物化学机制的认识有了飞速发展，并由此研制出新的药物。癫痫的特征是大脑神经元的过度放电，这是由兴奋性神经递质（如谷氨酸、门冬氨酸）和抑制性神经递质（如γ-氨基丁酸（GABA））的功能来完成的。凡能增强抑制性神经递质的功能、或能抑制兴奋性神经递质的功能的化合物，都有抗癫痫作用。此外，进一步认识了有关“离子通道功能”对于神经元兴奋性的作用，并研制出多种药物以调节“离子通道功能”（包括钾、钠、钙、氯通道），以改变神经元兴奋性、抑制其过度的往复放电，从而有效地阻止癫痫折发作。
目前国内外临床应用的新型抗癫痫药主要有氨己烯酸(VGB)、拉莫三嗪(LTG)、加巴喷丁(GBP) 、非氨酯(FBM)、奥卡西平(OCBZ)、托吡酯(TPM)等，现将主要药物分述如下：
1、托吡酯（TPM），妥泰：
TPM是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，通过对离子通道的调节作用而控制癫痫发作，对部分性癫痫和全身性发作有效，用于辅助治疗伴有继发性全身发作的部分性发作的癫痫患者，对于部分发作性癫痫也有很好的疗效。其抗癫痫的作用机理目前认为有两种：一是对电压依赖式Na+或Ca2+离子通道起调节作用；二是加强GABA(γ-氨基丁酸)所介导的Cl-内流。国外已成功地治疗顽固性、部分性癫痫，有效剂量为200mg/d～600mg/d，最大可800mg/d。
药动学特点：吸收迅速、完全，吸收率约为80%，为线性动力学，2小时可达到血浓高峰;与血浆蛋白结合率低，不受食物影响，半衰期约为20小时左右。 相对于传统抗癫痫药来说，其不良反应较轻，主要有共济失调、眩晕、嗜睡、眼球震颤和皮疹等，以及恶心、腹泻、腹痛和口干等〖1〗。
2、拉莫三嗪（LTG）：
为具有抗叶酸盐活性的三氮杂苯类化合物，抗癫痫的效果与苯妥英钠相似〖2〗。作用机制为抑制兴奋性神经递质，稳定细胞膜，减少谷氨酸等兴奋神经介质的释放[3。，从而发挥抗癫痫作用。现阶段一般用作“附加治疗”药物，今后可成为有效的广谱的、一线抗癫痫药。主治部分性癫痫发作和继发性全身发作，而对原发性全身性大发作效果较差。
国外通过“多中心的安慰剂对照”和开放性添加治疗的临床研究，说明它对难治性癫痫有显著的效果〖3〗。本品口服后迅速吸收，2.5小时达Cmax（最大血浆浓度），血浆t1/2约24h，约60%与血浆蛋白结合，几乎全部在肝代谢。一般不单用，而是在原用药基础上加用；维持量为200～400mg/d。本药有广谱、低毒的优点。副作用轻微，为复视、嗜睡及眩晕等，一般不必停药。 相互作用：丙戊酸钠抑制本药代谢，血浓升高，有中毒的可能。
3、非氨酯（FBM）：
FBM为甲丙氨酯的衍生物，是一种安全、有效的抗癫痫新药，作用机理为能抑制N-甲基-D天门冬氨酸诱发的癫痫发作，并增强γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用，可通过抑制发作的扩散和提高发作阈值而减少发作频率〖4〗。本品为线性药物动力学，Cmax为14—18h，t1/2为12—20h。
该药尤适用于难治性癫痫的部分性与全身性发作， FBM口服吸收率达90%以上，在组织中分布较好，40% 从肝脏代谢，40～50％以原形从肾脏排出，故老年及肾功能不全者应酌减。不良反应较轻，单用较与其它药合用副作用少，为厌食、困倦和头痛等，偶见心悸、心动过速和共济失调等，大多数副作用为可逆性，继续用药逐渐减少。相互作用：`苯妥英钠、卡马西平可使本药的半衰期缩短，丙戊酸钠可使本药的半衰期延长；同时本药可增加上述三药的血药浓度，引起不良反应。这在合并用药中应密切注意！！
4. 氨已烯酸（VGB）：
本品结构类似于GABA，是GABA主要降解酶、介质酶的抑制剂，它可抑制脑脊液中GABA浓度的提高。
本药易通过血脑屏障,使脑内GABA转氨酶的活性很快降低80％。临床用于复杂部分性发作,继发性全身性发作性癫痫，及婴儿痉挛等。该药在欧美广泛应用,具有安全,有效和容易应用特点,对所有类型的癫痫发作均有效（广谱），尤适于部分发作。本药可单独应用，或加入其他药物,口服1-2小时后可达峰Cmax，t1/2为6～8小时〖45〗。
单用本药可作为婴儿痉挛症的首选药,也可用于儿童难治性部分性癫痫，服用10—20天发作控制，脑电图明显好转。不良作用与剂量有关，大多可逆；对小儿和记忆障碍，故应权衡利弊，慎重应用！！
5. 加巴喷丁（GBP）：
GBP结构类似GABA，为GABA受体拮抗剂；可通过血脑屏障、进入大脑而发挥作用，可控制各种癫痫发作。其适应症为：适用于全身强直-阵挛发作，失神发作和部分性发作。本药最大优点是：①其作用机制和药动学与常用抗癫痫药不同，与其他一线抗癫痫药合用时，可减少剂量，故安全而有效。②与血浆蛋白不结合，也未见有代谢物；③与它药合用时互不影响血药浓度（即无相加的副作用），也未见药物间相互作用。
本药口服吸收迅速，生物利用度较高，达70％；t1/2为5—7h，故易达稳定血浓度；国外临床实践证明：单独使用不比传统抗癫痫药好，对许多未能控制的癫痫患者，加用GBP可使治疗取得成功〖6〗。
不良反应：主要为中枢神经系统抑制的症状，有嗜睡、头晕、共济失调、眼球震颤、恶心、呕吐等，但较轻，长期应用耐受良好。有肾功能减退的老人要减量。但停药时撤药综合症状较轻，可于2--3周内逐渐减量至停药，适用于中老年患者。
6. 奥卡西平（OCBZ）：
OCBZ为卡马西平的衍生物，是一种“前药”；原为止痛剂，止痛作用明显。作为抗癫痫药，其药理作用和疗效与卡马西平相似，但易于耐受，可用于卡马西平不耐受者；吸收迅速而安全。其作用机理是通过阻滞电压敏感性钠通道及对钾通道的作用而发挥抗癫痫作用。成人癫痫单剂口服维持量为600～1200mg/d，难治性癫痫剂量可适当增加。Bulan等应用交叉设计研究了16例传统抗癫痫药物耐受病人，将卡马西平(平均量789mg/d)或OCBZ(平均量1112mg/d)加入常规治疗中，结果两组患者的癫痫发作频率均减少90%。其不良反应较卡马西平为小，主要有皮肤过敏、皮疹、头晕、复视、视疲劳和恶心呕吐等，不良反应的发生率和轻重，与高剂量和长时间用药有关〖7〗。
7、其它抗癫痫新药：如Tiagabine、Remacemide、Zonisamide、Stiripentol、Losigamone等尚在研究或临床试用中，今后将会广泛使用和推广，并将逐渐进入国内临床，对难治性癫痫的治疗可能会有新的突破。
总之，由于卡马西平、苯妥英钠等老药存在的不足、难治性癫痫的原因、发病机理的复杂性，以上介绍的药物无疑对治疗癫痫提供了新的途径，与老药相比，它们的抗癫痫能力强、副作用小，且吸收完全、迅速，应用安全。由于有的药物延长了半衰期，减少了病人的服药次数，以及体内药物浓度的波动，从而提高了病人的依从性及用药的安全性；另外制成缓释片（德巴金）可以减少病人的服药次数，使药物的作用充分利用，治疗效果明显；制成溶液剂，可以方便儿童的服药效果等。
但是，在癫痫的治疗方面仍需不断地探索，才能取得突破性进展，随着医学科学的发展，高效、低毒的新型药物不断问世，彻底治愈癫痫将不再是一个梦想。
-----------------------------
参考文献
（1） 徐萍 中南大学湘雅二院药剂科 中国新药杂志 2004。3/ VOL。13 NO。3 中国医药科技出版社 第242页。
（2） Binnie CD. The efficacy of Lamotrigine ［J］. Rev Comtemp Ph armacother，1994；5：115.
（3） 潘映辐，姬长莲，陈葵，等.拉莫三嗪对难治性癫痫的临床观察［J］ .临床神经病学杂志，1996；9(2)：94.
（4） 唐荣福，于星.抗癫痫新药非氨酯的药理与临床［J］.中国新药杂志， 1996；5(2)：93～95.
（5） 潘映辐，陈葵，姬长莲，等.加用加巴喷丁治疗难治性癫痫的临床观察［J］.中国神经精神疾病杂志，1998；24(2)：76.
|
